(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210769201.2 (22)申请日 2022.06.30 (71)申请人 湖南家辉生物技 术有限公司 地址 410205 湖南省长 沙市高新 开发区麓 谷麓景路2号 (72)发明人 曾桥　薛斌　李婵艺　 (74)专利代理 机构 北京高沃 律师事务所 1 1569 专利代理师 苏士莹 (51)Int.Cl. C12N 15/12(2006.01) C12Q 1/6883(2018.01) C12N 15/11(2006.01) (54)发明名称 一种新SLC9 A6突变基因及其诊断试剂 (57)摘要 本发明提供了一种新SLC9A6突变基因及其 诊断试剂， 属于医学诊断技术领域。 本发明通过 外显子组测序技术首次发现了SLC9A6:NM_ 001177651.2:exon2:c.169+2C>T位点发生突变 可以导致Christian son综合征。 本发明的研究成 果可以用于Christian son综合征的遗传学诊断。 为Christianson综合征的发病机制研究提供了 新的基础和途径， 为Chri stianson综合征的治疗 提供新的理论依据， 可以为治疗Chri stianson综 合征提供 可能的药物靶点。 权利要求书1页 说明书16页 序列表7页 附图2页 CN 115141837 A 2022.10.04 CN 115141837 A 1.一种诱导Christianson综合征的新型突变基因， 其特征在于， 所述突变包括在 SLC9A6:NM_001177651.2:exo n2:c.169+2C>T位 点发生突变。 2.一种由权利要求1所述新型突变基因引发的Christianson综合征的检测试剂， 其特 征在于， 所述检测试剂包括针对所述 新型突变 基因的突变位 点设计的特异性扩增引物。 3.根据权利要求1所述检测试剂， 其特征在于， 所述特异性扩增引物包括SLC9A6 ‑F和 SLC9A6‑R， 所述SLC9A 6‑F的核苷酸序列如SEQ  ID NO.1所示， 所述SLC9A 6‑R的核苷酸序列如 SEQ ID NO.2所示。 4.一种Christianson综合征的检测试剂盒， 其特征在于， 包括权利要求2或3所述检测 试剂。 5.根据权利 要求4所述检测试剂盒， 其特征在于， 还包括PCR扩增反应的试剂， 和/或DNA 测序时所需的试剂和 测序引物。 6.根据权利要求5所述检测试剂盒， 其特征在于， 所述测序引物包括SLC9A6 ‑SeqF和 SLC9A6‑SeqR， 所述SLC9A6 ‑SeqF的核苷酸序列如SEQ  ID NO.3所示， 所述SLC9A6 ‑SeqR的核 苷酸序列如SEQ  ID NO.4所示。 7.权利要求2或3所述检测试剂或权利要求4～6任一项所述检测试剂盒在制备 Christianso n综合征的诊断试剂中的应用。 8.根据权利要求7 所述应用， 其特 征在于， 所述诊断试剂的检测样本包括血 液或羊水。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115141837 A 2一种新SL C9A6突变基因及其诊断试剂 技术领域 [0001]本发明属于医学诊断技 术领域， 具体涉及一种新SLC9 A6突变基因及其诊断试剂。 背景技术 [0002]X染色体连锁智力障碍(X ‑1inked intellectual  disability， XLID)是一类位于X 染色体上的基因发生突变引起的先天性智力障碍， 所涉及的先天性智力障碍约占所有 先天 性智力障碍的15％。 依据除了智力障碍外是否有其他生理方面的缺陷， XLID分为两类： S ‑ XLID(syndromic  forms)和NS ‑XLID(non ‑syndromic  forms)， S ‑XLID表现在除了智力障碍 外， 还在新陈代谢 方面， 神经 特征或者其他的体征， 如 骨骼， 颅面部上有异常或者 缺陷 [0003]根据美国智力障碍协会(American  Association  on Mental Retardation)对智 力障碍(mental  retardation， MR)的定义， 先天性智力障碍主要是由中枢神经系统发育异 常引起的并可能伴有代谢紊乱 等症状的复杂性疾病， 患者通常在18岁以前表现出智力和行 为等方面的明显缺陷。 据统计， 智力障碍患者占总人口的1％ ‑3％， 男女比例为1.4 ‑1.6:1。 迄今为止， 研究发现， 102个基因的功能缺失可导致81种S ‑XLID综合征和50多个家系的NS ‑ XLID， 另有30种S ‑XLID综合征和48个携带有NS ‑XLID的家系与X染色体的特定区域相关。 引 起先天性智力障碍的因素包括基因拷贝数发生变化、 核苷酸小片段的缺失或插入、 调控元 件功能异常、 表 观遗传改变等， 10％ ‑15％智力障碍与X染色体连锁有关。 [0004]由SLC9A6(MIM  300231)基因突变导致Christianson综合征型X连锁智力障碍， 其 特征为小头畸形、 眼球运动受损、 重度全面 发育迟缓、 发育倒退、 肌张力低下、 运动异常和各 种类型的早发性癫痫。 其癫痫发作均表现为Lennox ‑Gastaut综合征(Lennox ‑Gastaut  syndrome， LGS)， LGS是一种严重的年龄依赖性癫痫性脑病(epileptic  encephalopathy， EE)， 起病高峰3 ‑5岁， 占儿童癫痫的1％ ‑10％。 [0005]Christianson综合征是一种 X染色体显性遗传病。 通常情况下， 男性X染色体上的 基因为半合子， SLC9A6突变可导致男性发病； SLC9A6突变女性杂合子携带者是否有临床表 现不仅取决于致病基因的表达状况， 而且与X染色体是否失活有关。 因此， 有些女性杂合子 有临床表现， 有些则没有， 部分女性携带者可能受到轻度影响。 [0006]SLC9A6基因是定位于染色体Xq26.3， 包括16个外显子和15个内含子， 基因长 73.4kb， 编码649个氨基酸的细胞内钠氢离子交换泵6(NHE6)， NHE6对于神经元树突和突触 形成至关重要。 NHE6是一种内体跨膜蛋白， 可调节内体的pH值以及内体转运和信号传导。 研 究发现， NHE6的缺失会导致溶酶体功能异常和内体成熟及转运的障碍， 靶向调控NHE6时也 会改变淀粉样蛋白β(Aβ )的水平。 另外， NHE6表达水平与tau蛋白沉积呈现反比关系。 SLC9A6 基因突变可影响NHE6的功能， 进而导致神经发育和神经退行性病变， 最终导致智力障碍和 癫痫的发生。 [0007]因此， 基因突变是导致疾病发生发展的重要遗传基础， 基因诊断是确诊 Christianson综合征的重要遗传学标准。 临床上需要针对不同突变 建立相应的检测技术并 用于明确病因和疾病诊断。说　明　书 1/16 页 3 CN 115141837 A 3