(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 20221071543 0.6 (22)申请日 2022.06.22 (71)申请人 武汉大学中南医院 地址 430071 湖北省武汉市武昌区东湖路 169号 (72)发明人 陈红　李晖　张蔚　周欣浩　 张芸慈　 (74)专利代理 机构 武汉科皓知识产权代理事务 所(特殊普通 合伙) 42222 专利代理师 江慧 (51)Int.Cl. A61K 45/00(2006.01) A61K 31/4402(2006.01) A61P 15/00(2006.01) A61P 15/08(2006.01)C12Q 1/6883(2018.01) C12N 15/11(2006.01) (54)发明名称 Hedgehog通路的特异性抑制剂在制备用于 治疗宫腔粘连的药物中的应用 (57)摘要 本发明提供了Hedgehog通路的特异性抑制 剂在制备用于治疗宫腔粘 连的药物中的应用。 本 发明经过试验发现在IUA小鼠上使用H edgehog通 路抑制剂 ‑维莫德吉(Vismodegib)， 可以明显抑 制IUA小鼠子宫组织中Hedgehog通路的激活， 同 时抑制子宫内膜纤维化的发生， 明显提升子宫内 膜的容受性和IUA小鼠着床率/妊娠率。 中重度宫 腔粘连临床治疗后反复复发且复发率高， 目前尚 无有效治疗方法。 因此Hedgehog通路抑制剂 ‑维 莫德吉(Vi smodegib)为临床上IUA患者的治疗 提 供了一种新的治 疗药物。 权利要求书1页 说明书8页 序列表4页 附图3页 CN 114903996 A 2022.08.16 CN 114903996 A 1.Hedgehog通路的特异性抑制剂在制备用于治疗宫腔粘连的药物中的应用。 2.根据权利要求1所述的应用， 其特 征在于， 所述抑制剂包括Vis modegib。 3.一种用于治疗宫腔粘连的药物， 其特征在于， 所述药物包括： Hedgehog通路的特异性 抑制剂。 4.Ihh作为分子标志物在制备子宫内膜损伤导致纤维化的相关疾病检测试剂 盒中的应 用。 5.根据权利要求4所述的应用， 其特征在于， 所述子宫内膜损伤导致纤维化的相关疾病 包括： 宫腔粘连或子宫内膜疤痕化或由此导致的子宫性不孕、 反复流产及胎盘植入的疾病 中的至少一种。 6.根据权利要求4所述的应用， 其特征在于， 所述检测试剂 盒包括Ihh检测引物， 所述的 引物的序列如SEQ  ID NO： 1和SEQ  ID NO： 2所示。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 114903996 A 2Hedgehog通路的特异性抑制剂在制备用于治疗宫腔粘连的药 物中的应用 技术领域 [0001]本发明涉及生物医学技术领域， 特别涉及Hedgehog通路的特异性抑制剂在制备用 于治疗宫腔粘连的药物中的应用。 背景技术 [0002]子宫内膜是受激素调控的组织， 在没有怀孕的情况下， 每个月会周期性地脱落， 之 后会快速地进行自我修复而不会产生疤痕或者是丧失功能。 然而， 当子宫内膜受到创伤或 感染无法完成自我修复时， 就会导致宫腔粘 连(Intrauterine  adhesion,IUA)， 即宫腔内发 生粘连或者内宫颈发生粘连， 造成子宫内膜基质细胞发生纤维化， 导致子宫腔部分或完全 闭合， 伴随而来的是月经量变少、 闭经、 妊娠失败和胎盘异位等症状。 妊娠期的子宫内膜基 底层很容易受到创伤而导致宫腔粘连的发生， 有报道， 90％的IUA病例都是由于怀孕相关的 刮宫手术 导致的。 [0003]对于宫腔粘连的治疗， 目前临床上主要使用宫腔镜下解粘连术， 术后放置机械屏 障以及激素等作为辅来治疗。 但使用这些方法仅对轻度IUA治疗有效， 中重度IUA术后 极易 复发， 复发率高达62.5％。 寻求中重度IUA的有效治疗方法一直是临床上亟待解决的问题。 IUA是因为子宫内膜上皮再生受阻， 而基质部 分发生大量纤维化覆盖了正常组织， 使 得子宫 内膜的再生修复进一步受阻。 因此， 目前迫切需要阐明IUA的子 宫内膜纤维化 发生的分子机 制， 寻找到新的靶向药物来治疗IUA患者。 [0004]然而关于IUA发生的确切分子机制仍然不是十分清楚。 Hedgehog(Hh)信号通路是 一种高度调节的、 由细胞外配体、 受体蛋白、 细胞质信号分子和转录因子、 共调节分子和靶 基因组成的协同级联信号通路。 Hh通路各组分的相互作用也受到时间和空间上的调节， 以 确保Hh通路只在恰当的细胞和组织背景下激活。 Hedgehog(Hh)信号通路调控着多个至关重 要的生物学过程， 在成人中， 受控的Hedgehog信号转导对伤口愈合、 组织再生、 维持机体自 稳至关重要。 然而， Hedgehog通路的异 位激活可以导致多种肿瘤发生、 发展、 转移和抗药性， 包括基底细胞癌(basal  cell carcinoma,BCC)、 成神经管母细胞瘤(medu lloblasto ma， MB) 和许多其 他实体肿瘤和血 液肿瘤。 [0005]因此， 急需开发一种用于治疗宫腔粘连的药物。 发明内容 [0006]本发明目的是提供Hedgehog通路的特异性抑制剂在制备用于治疗宫腔粘连的药 物中的应用， 本发明经过试验发现在IUA小鼠上使用Hedgehog通路抑制剂 ‑维莫德吉 (Vismodegib)， 可以明显抑制IUA小鼠子宫组织中Hedgehog通路的激活， 同时抑制子宫内膜 纤维化的发生， 明显提升 子宫内膜的容受性和IUA小鼠着 床率/妊娠率。 [0007]为实现所述目的， 本发明采用如下技 术方案： [0008]在本发明的第一方面， 提供了Hedgehog通路的特异性抑制剂在制备用于治疗宫腔说　明　书 1/8 页 3 CN 114903996 A 3