(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210808319.1 (22)申请日 2022.07.11 (71)申请人 河南省人民医院 地址 450003 河南省郑州市金 水区纬五路7 号 (72)发明人 刘继全　袁东方　 (74)专利代理 机构 临沂恒致远专利代理事务所 (普通合伙) 37362 专利代理师 李平 (51)Int.Cl. A61K 31/47(2006.01) A61K 47/10(2006.01) A61K 47/04(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 一种含甲磺酸仑伐替尼组合物及其制备方 法、 用途 (57)摘要 本发明公开了一种含甲磺酸仑伐替尼的组 合物及其用途， 该组合物可用于甲状腺癌、 乳腺 癌等多种癌症的单独治疗或联合治疗， 所述的组 合物包含甲磺酸仑伐替尼分散体和其他药学上 可接受的辅料组成， 所述的甲磺酸仑伐替尼分散 体由甲磺酸仑伐替尼 、 聚乙二醇和介孔二氧化硅 组成。 与现有技术相比， 本发明得到的产品经加 速考察依旧能够具有较好的溶出行为和稳定性， 明显优于现有制剂。 权利要求书1页 说明书11页 CN 114948954 A 2022.08.30 CN 114948954 A 1.一种甲磺酸仑伐替尼药物组合物， 其特征在于， 该组合物由甲磺酸仑伐替尼分散体 和其他药学上可接受的辅料组成， 所述的甲磺酸仑伐替尼分散体由甲磺酸仑伐替尼、 聚乙 二醇和介孔 二氧化硅组成。 2.根据权利要求1所述的甲磺酸仑伐替尼药物组合物， 其特征在于， 所述的甲磺酸仑伐 替尼分散体制备 方法包括如下步骤： 1)将介孔 二氧化硅和聚乙二醇加入溶剂中进行超声； 2)向溶剂体系中加入甲磺酸仑伐替尼， 搅拌除去溶剂 获得负载甲磺酸仑伐替尼介孔分 散体。 3.根据权利要求1或2所述的甲磺酸仑伐替尼药物组合物， 其特征在于， 所述的甲磺酸 仑伐替尼与聚乙二醇 的质量比为： 1:0.2～0.6； 所述的甲磺酸仑伐替尼与介孔二氧化硅的 质量比为： 1:0.5～6.0 。 4.根据权利要求2所述的甲磺酸仑伐替尼药物组合物， 其特征在于， 所述溶剂为四氢呋 喃、 乙酸乙酯、 二氯甲烷、 甲醇、 乙醇、 二氯甲烷、 氯仿、 丙酮中一种或多种。 5.根据权利要求1所述的甲磺酸仑伐替尼药物组合物， 其特征在于， 所述药学上可接受 的辅料包括填充剂、 粘合剂、 崩解剂和润滑剂中的一种或者两种以上； 所述填充剂选自乳 糖、 淀粉、 微晶纤维素、 山梨 醇、 甘露醇中的一种或两种以上任意比例的混合物； 所述粘合剂 选自羟丙甲纤维素、 羟丙基纤维素、 聚维酮和预交化淀粉中的一种或两种以上比例的混合 物。 6.根据权利要求5所述的甲磺酸仑伐替尼药物组合物， 其特征在于， 所述崩解剂选自交 联聚维酮、 羧甲基淀粉钠、 羧甲基纤维素钙和低取代羟丙基纤维素中的一种或两种以上任 意比例的混合物。 7.根据权利要求1所述甲磺酸仑伐替尼药物组合物， 其特征在于， 以重量计， 所述组合 物每100份组成为： 甲磺酸仑伐替尼固体分散体40～55份、 甘露醇15～25份、 低取代羟丙基 代纤维素20～3 0份、 羟丙基纤维素0～5份、 滑石粉1～3份。 8.根据权利要求1所述甲磺酸仑伐替尼药物组合物， 其特征在于， 以重量计， 所述组合 物每100份组成为： 甲磺酸仑伐替尼固体分散体50份、 甘露醇20份、 低取代羟丙基纤维素24 份、 羟丙基纤维素4份、 滑石粉2份。 9.一种权利要求1 ‑8任意一项所述甲磺酸仑伐替尼药物组合物的用途， 其特征在于， 所 述的用途为甲状腺癌、 乳腺癌、 肝癌、 胃癌中的任意 一种。 10.根据权利要求1所述的用途， 其特 征在于， 所述的用途是乳腺癌。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 114948954 A 2一种含甲磺酸仑伐替尼组合物及其制备方 法、 用途 技术领域 [0001]本发明属于医药技 术领域， 具体涉及一种甲磺酸仑伐替尼组合物。 背景技术 [0002]仑伐替尼(Lenvatinib)， 又名乐伐替尼， 化学名为4 ‑[3‑氯‑4‑(环丙基氨基羰基) 氨基苯氧基]‑7‑甲氧基‑6‑喹啉甲酰胺。 [0003]仑伐替尼甲磺酸盐是一种口服酪氨酸激酶抑制剂， 其靶向VEGFR1 ‑3、 成纤维细胞 生长因子受体(FGFR)1 ‑4、 转染重排受体(RET)、 KIT、 以及血小板源性生长因子受体 (PDGFR)。 其胶囊制剂于2015年2月获得美国FDA批准， 用于局部复发性 或转移性、 进行性、 放 射性、 碘难治性分化型甲状 腺癌患者的治疗。 于2018年9月4日在中 国获批， 适应症 为既往未 接受过全身系统治疗的不可切除的肝细胞癌。 [0004]现有技术中关于乐伐替尼的制剂报道也较多， 其中： [0005]CN200580026468.7公开了一种乐伐替尼片剂， 包含稳定剂， 如氧化镁、 氧化钙、 碳 酸钠、 或碳酸氢钠等； 以及凝胶化防止剂， 如轻质二氧化硅、 硅酸钙、 硅酸镁、 或硅铝酸镁等， 解决原料 溶解凝胶化而导 致的溶出偏低问题， 然 而该组合物的稳定性存在一定问题。 [0006]CN201080030508.6公开了一种乐伐替尼胶囊剂， 包含碳酸镁或碳酸钙， 使用湿法 制粒制备颗粒， 控制水分2％以下， 使用羟丙甲纤维素进行胶囊的制备， 所得组合物的稳定 性得到改善， 但释放度检测发现所述胶囊剂在前15分钟释放缓慢。 [0007]CN201510601301.4公开了一种仑伐替尼组合物， 通过将乐伐替尼用环糊精包合， 同时采用了冷冻干燥和干法制粒 的制备工艺， 大大克服了主药乐伐替尼极易吸湿、 稳定性 极差、 无法制备成口服制剂的缺点， 同时不影响崩解， 也不影响主药成分的溶出， 且本品不 是包衣片， 避免了常规包 衣片溶出较慢的缺 点。 饱和技 术和冻干技 术加入工艺复杂。 [0008]CN201510618600.9提供一种乐伐替尼的药物组合物。 通过无水磷酸氢钙的粒径为 200～600目或者D90约为20～75 μm。 所述药物组合物具有良好的稳定性， 溶出度在 15min内 达到90％以上， 有效提高生物利用度。 工艺中 需要控制粒径， 工艺稳定性差 。 [0009]CN201810056583.8提供了一种含有乐伐替尼的药物组合物， 所述 组合物包含崩解 剂、 乐伐替尼和维生素E聚乙二醇琥珀酸酯。 该组合物稳定性 好， 但是溶出较差。 [0010]CN201811256765.6公开的乐伐替尼固体分散体以水溶性载体材料作为乐伐替尼 的载体， 可将针棒状结 晶乐伐替尼转变为无定形态的乐伐替尼， 并高度分散于水溶性载体 材料， 大大提高了乐伐替尼的溶出速度和溶出度， 进而提高了乐伐替尼的生物利用度。 但是 前15分钟内溶解度也 不高。 [0011]CN201911132669.5公开一种甲磺酸仑伐替尼固体分散体及其制备方法和用途， 固 体分散体通过把甲磺酸仑伐替尼溶解于溶剂中， 然后加入纤维素衍生物， 搅拌溶清之后， 喷 淋到载体上， 通过干燥除去溶剂， 获得甲磺酸仑伐替尼固体分散体， 所述载体为无机钙盐、 甘露醇、 山梨醇、 微晶纤维素和低取代羟丙纤维素中的一种或两种以上任意比例的混合物。 [0012]在仑伐替尼稳定性和溶出问题上， 加入碱性保护剂， 如氧化镁、 氧化钙、 碳酸钠、 或说　明　书 1/11 页 3 CN 114948954 A 3