(19)国家知识产权局 (12)发明 专利 (10)授权公告 号 (45)授权公告日 (21)申请 号 202211043664.7 (22)申请日 2022.08.30 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 115137845 A (43)申请公布日 2022.10.04 (73)专利权人 潍坊医学院附属医院 地址 261035 山东省潍坊市奎文区虞河路 2428号 (72)发明人 黄涛　高飞　徐秀峰　宋倩　 周宝龙　 (74)专利代理 机构 山东誉丰合创知识产权代理 有限公司 37384 专利代理师 刘妍 (51)Int.Cl. A61K 47/69(2017.01) A61K 47/59(2017.01) A61K 31/704(2006.01) A61K 41/00(2020.01) A61P 11/00(2006.01)A61P 35/00(2006.01) (56)对比文件 CN 114209831 A,202 2.03.22 CN 114099709 A,202 2.03.01 WO 2022007153 A1,202 2.01.13 CN 113941009 A,202 2.01.18 CN 105749280 A,2016.07.13 WO 2021237209 A1,2021.1 1.25 Jian Bi et al. .“Synthesis of Fo lic Acid-Modified DOX@ZIF-8 Nan oparticles for Targeted Therapy of L iver Cancer ”. 《Journal of Nan omaterials》 .2018,第2018卷 文献编号13 57812第1- 5页. Wen Kang et al. .“Applications of nanocomposites based o n zeolitic imidazolate framew ork-8 in photodynamic and synergistic anti-tumor therapy ”. 《RSC Adv.》 .202 2,第12卷第169 27-16941页. 审查员 王斯婷 (54)发明名称 一种含动态亚胺键的金属有机框架共价同 时固载阿霉素和卟啉复合物及其制备方法和应 用 (57)摘要 本发明涉及生物制药技术领域， 具体涉及一 种含动态亚胺键的金属有机框架共价同时固载 阿霉素和卟啉复合物及其制备方法和应用。 将 ZIF‑90和5,10,15,2 0‑四 （4‑氨基苯基） 卟啉混合 反应， 通过卟啉上的氨基与ZIF ‑90上醛基反应， 制备得到亚胺 键共价固载的Z IF‑TAPP。 再以Z IF‑ TAPP和DOX反应得到ZIF ‑TAPP‑DOX。 本发明制备 的复合物利用纳米金属有机框架的EPR效应， 通 过共价修饰的方法赋予无靶向性的化疗药物以 及光敏剂靶向性， 有效富集到肿瘤区域。 具有优 异的化学 ‑光热‑光动力的协同放大治疗， 实现对 肿瘤的CT/PD T/PTT联合放大治疗， 其治疗效果远远优于单独的或者双疗法治 疗。 权利要求书1页 说明书12页 附图15页 CN 115137845 B 2022.11.01 CN 115137845 B 1.一种含亚胺键的金属有机 框架光热剂， 其特 征在于， 由以下 方法制备： 将5, 10, 15, 20‑四 （4‑氨基苯基） 卟啉溶于甲醇， 加入活化后的ZIF ‑90并搅拌， 所述 5, 10, 15, 20‑四 （4‑氨基苯基） 卟啉、 甲醇和ZIF ‑90的加入量之比为0.1mmol： 25ml： 0.24g； 离心得固体产物， 用甲醇洗涤后干燥得到ZIF ‑TAPP， 即含亚胺键的金属有机框架光 热剂。 2.根据权利要求1所述的含亚胺键的金属有机框架光热剂， 其特征在于， 所述活化的温 度为100℃， 活化的时间为3 h。 3.根据权利要求1所述的含亚胺键的金属有机框架光热剂， 其特征在于， 所述搅拌的温 度为室温， 搅拌的时间为 48h。 4.权利要求1~3任一项所述的含亚胺键的金属有机框架光热剂在制备ZIF ‑TAPP‑DOX复 合物或制备靶向递药系统中的应用。 5.一种含亚胺键的金属有机框架负载阿霉素复合物， 其特征在于， 由以下方法制备： 将 阿霉素和权利要求 1~3任一项所述的含亚胺键的金属有机框架 光热剂加入水中室温避光搅 拌， 将搅拌后的液体离心， 收集固体， 真空避光室温干燥得到ZIF ‑TAPP‑DOX复合物； 所述含亚胺键的金属有机 框架光热剂和阿霉素的质量比为 （1~3） : （1~3） 。 6.权利要求5所述的含亚胺键的金属有机框架负载阿霉素复合物在制备肿瘤化疗/光 动力治疗/光热治疗联合治疗产品中的应用。 7.根据权利要求6所述的应用， 其特征在于， 所述肿瘤的光热治疗和光动力治疗的激光 波长为638nm。 8.根据权利要求6所述的应用， 其特 征在于， 所述肿瘤的细胞为人肺癌细胞A549。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115137845 B 2一种含动态 亚胺键的金属有机框架共 价同时固 载阿霉素和卟 啉复合物及其制备方 法和应用 技术领域 [0001]本发明涉及 生物制药技术领域， 具体涉及 一种含动态亚胺键的金属有机框架共价 同时固载阿霉素和卟啉复合物及其制备 方法和应用。 背景技术 [0002]近些年来， 中国癌症的发病率和死亡率都呈上升趋势， 癌症状况不容乐观， 癌症的 有效治疗 是迫切需要解决 的难题。 目前， 癌症的治疗方法还是以传统的手术切除为主， 手术 疗法虽然 具有一定的治疗效果， 但是也存在局限性。 通过手术切除， 能够解决肿瘤的占位性 压迫， 但由于肿瘤的复杂性、 多样性和异质性， 单一的治疗手段无法完全消除肿瘤细胞， 也 无法解决肿瘤细胞的转移和扩散问题， 因而多配合使用放射性疗法和化疗， 其中化疗由于 适用性更高而受到广泛的关注。 但由于肿瘤结构较为致密， 因此， 化疗药物难以有效传递到 肿瘤区域。 提高药物使用量可以达到预期治疗效果， 但同时也会产生较大的毒副作用， 很容 易诱发机体的耐药性。 因此， 提高癌症治疗药物的靶向性和有效性， 减少药物的耐药性仍是 充满挑战的研究方向。 [0003]目前， 科学家们已经开发出一些纳米级的载药系统， 并对其应用于肿瘤治疗的效 果进行了研究。 结果显示， 纳米载药系统由于其自身 特点， 能够被动或主动地聚集到肿瘤部 位， 选择性地释放负载药物， 延长作用时间， 提高药物的生物利用率， 在癌症治疗中展示出 独特优势， 具备良好的应用前景。 因此， 纳米载药系统得到了广泛关注， 具有良好的临床应 用前景。 [0004]与其他类型的药物释放系统相比， 基于多孔材料的药物释放系统可以通过功能化 设计， 将光疗、 酶疗、 免疫疗法等多种方法， 集中到单个的平台上， 利用它们之间的协同增效 作用， 弥补单一治疗方法的缺陷， 从而产生 1+1＞2的协同放大的治疗效果， 而且有利于降低 交叉耐药性。 目前， 基于多孔材料的载药系统的相关研究尚处于发展的起步阶段， 在载药系 统的功能化设计、 生物可吸收性、 实际抗癌效果等方面， 仍有许多问题需要克服。 例如申请 号为： 202111475996.8的专利公开了一种卟啉 ‑硒醚‑阿霉素复合纳米颗粒及其制备方法和 应用， 将光敏剂卟啉和硒醚制备成具有光活性的多孔有机聚合物， 再负载阿霉素， 达到光 ‑ 化学‑化学动力学疗法协同高效治疗肿瘤的目的。 该专利虽然能实现光化热 ‑化学‑化学动 力学治疗， 但该专利是通过物理吸附的方法进行药物负载， 使得复合物靶向性差， 药物会在 正常的生理环境中释放， 而且大片 状的结构， 使得载体的胞吞能力变弱， 在肿瘤内部的特异 性释放能力不高。 另外受GSH响应的双硒键的数量限制， 对肿瘤微环境的响应性有限， 起到 的化学动力治疗的作用较弱。 所以需要一种靶向性高、 递药释药能力强、 阿霉素的生物利用 度更高、 治疗效果更强的多孔药物释放系统， 以实现肿瘤的特异性治疗。 发明内容 [0005]针对上述现有技术， 本发明的目的是提供一种含动态亚胺键的金属有机框架同时说　明　书 1/12 页 3 CN 115137845 B 3