(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210855168.5 (22)申请日 2022.07.19 (71)申请人 沈阳药科大学 地址 117004 辽宁省本溪市高新 技术产业 开发区华佗大街26号 (72)发明人 罗聪　孙新新　张申武　杨小红　 王静　何仲贵　 (74)专利代理 机构 大连东方专利代理有限责任 公司 21212 专利代理师 周媛媛　李馨 (51)Int.Cl. A61K 47/61(2017.01) A61K 47/69(2017.01) A61K 31/201(2006.01) A61K 31/202(2006.01)A61K 31/18(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 一种协同诱导铁死亡的无载体脂质过氧化 纳米放大器及其制备方法与应用 (57)摘要 本发明公开了一种协同诱导铁死亡的无载 体脂质过氧化纳米放大器及其制备方法与应用， 属于药物制剂联合治疗新辅料和新剂型技术领 域。 所述纳米放大器由多 不饱和脂肪 酸和GPX4抑 制剂通过分子间作用力共组装， 并修饰以PEG修 饰剂， 所述 GPX4抑制剂与多 不饱和脂肪 酸的摩尔 比为10:1～1:10， 药物和PEG修饰剂的质量比为 10:90～90:10； 所述分子间作用力包括π ‑π堆 积、 疏水作用、 氢键。 本发明的共组装纳米制剂为 开发药物的递送提供新的策略和更多的选择， 满 足临床中对高效多样铁死亡治疗策略在制剂上 的迫切需求。 权利要求书1页 说明书9页 附图15页 CN 115177737 A 2022.10.14 CN 115177737 A 1.一种协同诱导铁死亡的无载体脂质过氧化纳米放大器， 其特征在于， 所述纳米放大 器由多不饱和脂肪酸和GPX4抑制剂通过分子间作用力共组装， 并修饰以PEG修饰剂； 所述 GPX4抑制剂与多不饱和脂肪酸的摩尔比为10:1～1:10， 多不饱和脂肪酸和GPX4抑制剂之和 与PEG修饰剂的质量比为10:90～ 90:10。 2.如权利要求1所述的协同诱导铁死亡的无载体脂质过氧化纳米放大器， 其特征在于， 所述分子间作用力包括 π ‑π 堆积、 疏 水作用、 氢键 。 3.如权利要求1所述的协同诱导铁死亡的无载体脂质过氧化纳米放大器， 其特征在于， 所述的多不饱和脂肪酸包括亚油酸、 亚麻酸、 花生四烯酸； 所述的GPX4抑制剂包括RSL3、 ML162、 FI N56及FINO2。 4.如权利要求1所述的协同诱导铁死亡的无载体脂质过氧化纳米放大器， 其特征在于， 所述的PEG修饰剂包括PCL ‑PEG、 DSPE ‑PEG、 DSPE ‑SS‑PEG、 PLGA‑PEG、 PE‑PEG中的一种或二种 以上， PEG的分子量 为200‑20000。 5.如权利要求4所述的协同诱导铁死亡的无载体脂质过氧化纳米放大器， 其特征在于， 所述的PEG修饰剂为D SPE‑PEG2K或DSPE‑SS‑PEG2K。 6.如权利要求1 ‑5中任一项所述的诱导铁死亡的无载体脂质过氧化纳米放大器的制备 方法， 其特 征在于， 包括如下步骤： 将多不饱和脂肪酸和GPX4抑制剂分别溶解到有机溶剂中， 搅拌下混匀， 将混匀后的溶 液缓慢滴加到水中， 自发形成均匀的共组装纳米粒； 将P EG修饰剂的有机溶剂在 搅拌下滴加 至共组装纳米粒中； 除去 有机溶剂， 即得。 7.如权利要求6所述的制备方法， 其特征在于， 所述的有机溶剂为乙醇、 四氢呋喃、 二甲 基亚砜中的一种或任意两种的组合。 8.权利要求1 ‑5任何一项所述的协同诱导铁死亡的无载体脂质过氧化纳米放大器或者 权利要求6或7 所述的制备 方法制备 得到的纳米放大器在制备 药物传递系统中的应用。 9.权利要求1 ‑5任何一项所述的协同诱导铁死亡的无载体脂质过氧化纳米放大器或者 权利要求6或7 所述的制备 方法制备 得到的纳米放大器在制备抗肿瘤药物中的应用。 10.权利要求1 ‑5任何一项所述的协同诱导铁死亡的无载体脂质过氧化纳米放大器或 者权利要求6或7所述的制备方法制备得到的纳米放大器在制备注 射给药、 口服给药或局部 给药系统中的应用。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115177737 A 2一种协同诱导铁死亡的无载体脂质过氧化纳米放大器及其制 备方法与应用 技术领域 [0001]本发明属于药物制剂 联合治疗新辅料和新剂型技术领域， 具体涉及一种协同诱导 铁死亡的无载体脂质过 氧化纳米放大器及其制备 方法与应用。 背景技术 [0002]目前， 癌症仍然严重威胁着人类的健康。 虽然多种癌 症治疗策略已被应用于临床， 但其治疗效果依旧不尽人意。 因此， 亟需开 发更有效的治疗模式。 铁死亡作为一种铁依赖的 调控细胞死亡方式， 已成为癌症治疗的新靶点。 已有研究表明， 铁死亡是通过磷脂过氧化 实 现的， 该过程依赖于过渡 金属铁， ROS和含多不饱和脂肪酸链的磷脂。 然而， 细胞内脂质过氧 化的积累不可避免地受到细胞内抗氧化系统的抑制， 细胞抗氧化系统在维持细胞内氧化还 原平衡和保护细胞免受氧化应激方面起着至关重要的作用。 其中， 谷胱甘肽过氧化物酶4 (GPX4)是一种典型的抗氧化酶， 是铁死亡的主要抑制因子之一， 并被发现为唯一催化细胞 内脂质过 氧化物降解的酶。 [0003]近年来， 许多GPX4抑制剂， 例如RSL3、 ML162、 FIN56及FINO2等， 已被开发用于癌症 的治疗。 尽管GPX4抑制剂具有良好的抑制作用， 但多数铁死亡诱导剂均存在较差的理化性 质及药代动力学行为， 从而导致治疗效果较差， 并且存在严重的脱靶毒性。 此外， 单独的 GPX4抑制剂治疗效率较低。 因此， 亟需开发新的治疗策略来提高现有的铁死亡诱导剂的治 疗效果。 花生四烯酸作为细胞膜磷脂中最重要的不饱和脂肪酸之一， 在肿瘤铁死亡调控中 受到了广泛的关注。 内源性花生四烯酸通过脂酰辅酶A合成酶长链家族4(ACSL4)和溶血磷 脂酰胆碱酰基转移酶3(LPCAT3)两步酶促反应转化为磷脂花生四烯酸， 随后在脂氧合酶 (LOXs)催化下进一步氧化为具有细胞毒性的脂质过氧化物。 然而， 体内相当数量的内源性 花生四烯酸并不 足以触发肿瘤脂质过氧化的风暴。 尽管联合诱导铁死亡策略具有明显的优 势， 在体内实现多种药物的同步高效联合 递送仍然具有挑战性。 [0004]随着生物医学纳米技术的快速发展， 已经探索出多种纳 米材料以促进抗癌药物的 递送。 然而， 其临床转化一直受限于复杂的制备工艺、 较差的载药能力及潜在的载体相关毒 性。 近年来， 无载体纳米组装体已经成为一种很有前途的递送策略， 其具备制备不依赖载 体、 载药量高和载体相关毒性低等显著 性优势。 其中， 两药及两种以上药物共组装的无载体 杂化纳米组装体作为多模式联合治疗的通用共递送平台受到广泛的关注。 然而， 并非所有 的药物都具有自组装能力。 其中， 纯药无载体纳米组装体在药物共载效率、 剂量调节比和体 内共递送等方面表现出明显的优势。 值得注意的是， 构建无载体纯药杂化纳米组装体时， 寻 求可行的触发肿瘤刺激反应性药物释放是至 关重要的。 然而， 除涉及光敏剂的纳米组装体， 在纯药纳米组装体中实现肿瘤特异性药物释放 仍具有挑战性。 [0005]近年来， 通过纯药物自组装的无载体纳米粒在药物递送中有着广阔前景， 特别是 对于某些无需载体材料即可自组装成稳定NPs的抗癌药物， 构建具有多种药物分子的杂化 纳米组装体在联合疗法中更具潜力。 研究开 发一种具有可控释药的协同诱导铁死亡的纯药说　明　书 1/9 页 3 CN 115177737 A 3